Введение
CAR T-клеточная терапия становится революционным методом в борьбе с раком, позволяя использовать собственную иммунную систему пациента для прицельного уничтожения опухолевых клеток. Если в гематологических злокачественных заболеваниях результаты впечатляют, то в солидных опухолях, таких как рак желудка, перед терапевтами стоят новые вызовы и открываются перспективы.
Что такое рак желудка?
Рак желудка развивается из эпителия слизистой оболочки органа. На ранних стадиях заболевание часто протекает бессимптомно, из-за чего диагностика нередко запаздывает.
Распространённые симптомы
нарушения пищеварения
боли и дискомфорт в эпигастрии
необъяснимая потеря веса
тошнота и рвота
Основные факторы риска
инфицирование Helicobacter pylori
хронический гастрит
курение и ожирение
солёная и копчёная пища
семейный анамнез рака желудка
Диагностика включает эндоскопию с биопсией и визуализационные методы, после чего проводится стадирование болезни.
Традиционные и новые методы лечения
В зависимости от стадии рака применяются
хирургические вмешательства
химиотерапия
лучевая терапия
таргетные препараты
При метастатическом или резистентном к лекарствам раке желудка прогноз остаётся неблагоприятным. Именно в этой группе активно исследуют иммунологические подходы, включая CAR T-терапию.
Механизм CAR T-клеточной терапии
Сбор Т-клеток пациента
Генетическое добавление химерного антигенного рецептора (CAR)
Экспансия модифицированных клеток в лаборатории
Инфузия обратно в организм для атаки опухоли
CAR распознаёт специфические опухолевые антигены и запускает мощный цитотоксический ответ.
Основные антиигены в гастроинтестинальном раке
HER2
экспрессия в 15–20 % случаев
клинические испытания HER2-CAR T cells показали стабильную безопасность и частичные ответы
CLDN18.2
избыточно экспрессируется в желудочных опухолях, минимальна в нормальных тканях
Китай проводит ранние фазы испытаний: ORR до 40 %, CRS 1–2 степени у 25 % пациентов
MUC1
распространён в эпителиальных онкологиях
исследования комбинируют MUC1-CAR T с ингибиторами контрольных точек
EpCAM
широко представлен в раке желудка
разрабатываются двуцелевые CAR против EpCAM и HER2, первые пациенты уже набраны
Mesothelin (MSLN)
цель в нескольких солидных опухолях
начало комбинированных подходов с PD-1-ингибиторами
CEA
известный маркер рака желудка
испытания показывают частичные ответы у 30 % пациентов
Лиганды NKG2D (MICA/MICB)
часто индуцированы стресс-антим, позволяют более широкий таргетинг
PD-L1
участвует в уходе опухоли от иммунного надзора
«бронированные» CAR T-клетки с встроенным блокатором PD-1 проходят доклинические тесты
GPC3
иногда экспрессируется в желудочных новообразованиях
на доклинической стадии разработки GPC3-CAR для терапии
Обновлённые данные и перспективы
В ноябре 2024 г. первая в мире аллогенная «off-the-shelf» CLDN18.2 CAR T-терапия GC-01 (КНР) показала объективный ответ у 45 % пациентов с управляемым CRS ≤ 2.
В Японии начаты фазы I/II испытаний двуцелевого HER2/CLDN18.2 CAR T, результаты ожидаются во второй половине 2026 г.
Развиваются смарт-CAR: усиленные цитокинами (IL-12), упрочняющие противотуморный эффект в жёсткой микросреде опухоли.
Геномное редактирование (CRISPR) удаляет негативные контрольные точки (PD-1, CTLA-4) внутри Т-клеток.
Побочные эффекты CAR T-терапии
Синдром высвобождения цитокинов (CRS): лихорадка, гипотензия, органная дисфункция
Нейротоксичность: спутанность сознания, судороги
Гематологические нарушения: цитопении различной степени
Требуются мониторинг и продвинутая поддерживающая терапия.
Кандидаты на CAR T-терапию
пациенты с метастатическим или резистентным раком желудка
отсутствие ответа на стандартные методы
удовлетворительное общее состояние для инфузии
Проблемы и стратегии преодоления
Иммуносупрессивная микросреда
инжиниринг «бронежилетов» IL-12-CAR и сочетание с ингибиторами PD-1
Гетерогенность антигенов
дву- и мульти-таргетные CAR (HER2/CLDN18.2, EpCAM/MUC1)
«On-target, off-tumor» токсичность
использование спусковых «самоуничтожающих» генов (suicide switches)
Истощение и недолговечность
CRISPR-редактирование теломеразы, добавление IL-15 для пролонгации активности
Клинические испытания и глобальный прогресс
более 20 ранних фаз I/II испытаний HER2 и CLDN18.2 проводится в Китае, КНР лидирует по числу пациентов
в США мультицентровые исследования HER2-CAR T комбинированной терапии запущены в крупных онкоцентрах
Европейские группы исследуют CAR T in situ активацию с помощью наночастиц, доставляющих mRNA прямо в опухоль
Заключение
CAR T-клеточная терапия открывает новые горизонты для пациентов с раком желудка. Несмотря на сложности, инновации — от двуцелевых и «смарт» CAR до allogeneic off-the-shelf продуктов — ускоряют клиническое внедрение. Китай остаётся одним из центров прогресса, но глобальное сотрудничество и комбинированные подходы приведут терапию к зрелости и повышению выживаемости пациентов.
