CAR T-клеточная терапия при хроническом лимфолейкозе (CLL)
Хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) — наиболее распространённая форма лейкоза в Западных странах, характеризующаяся накоплением зрелых B-лимфоцитов в крови, костном мозге, лимфоузлах и селезёнке. Ежегодная заболеваемость достигает 4,7 случаев на 100 000 населения, а в возрастной группе старше 85 лет–свыше 35 случаев на 100 000【10†источник】. Традиционные подходы (наблюдение, химио-иммунотерапия, ингибиторы BTK и BCL-2) часто приводят к рецидивам и лекарственной резистентности, что обусловило поиск новых стратегий лечения.
Введение
Положение современного лечения CLL
- Watch-and-wait при бессимптомном раннем CLL
- Химио-иммунотерапия (FCR, BR-схемы)
- Таргетные агенты:
Механизм действия CAR T-клеток
- Изоляция и активация T-лимфоцитов пациента
- Генетическая модификация: внедрение гена химерного антигенного рецептора (CAR)
- Экспансия в биореакторе до нескольких миллиардов клеток
- Инфузия обратно — CAR T-клетки распознают CD19/CD20 на поверхности опухолевых B-лимфоцитов и индуцируют их гибель
Поколения CAR T-клеток
1-е поколение: только CD3ζ-сигнальный домен
2-е поколение: CD3ζ + один ко-стимулирующий домен (CD28, 4-1BB)
3-е поколение: CD3ζ + два или более ко-стимулятора
4-е поколение (TRUCKs): индуцируемая секреция цитокинов (IL-12/IL-15) и механизм «самоуничтожения» (suicide-gene)
Одобренные препараты для CLL
| Препарат | Активный ингредиент | Показания | Статус в США/EU (2025) |
|---|---|---|---|
Статус в США/EU (2025) | Lisocabtagene maraleucel (liso-cel) | Рецидивирующие/резистентные CLL и SLL после 2-х линий терапии | FDA ускоренное одобрение 2024; EMA заявление на рассмотрении |
ORR 45% (95% CI: 32,3–57,5)
CR 20% (95% CI: 11,1–31,8), MRD-негативность — до 100% в крови
Медиана длительности ответа 35,3 месяца【11†источник】
Клинические результаты
TRANSCEND CLL 004 (Phase 1/2)
Реальный опыт применения и инновации
Реальные данные (2025)
- Среднее время «от вены до вены» сокращено до 21 дня
- Частота CRS любых степеней 75%; тяжёлые CRS 5%
- Неврологические события (NE) любых степеней 40%; Grade 3 15%, Grade 4 < 1%
Allogeneic off-the-shelf CAR T (ALLO-501A):
- Фаза I: ORR 65% у пациентов с рецидивирующим CLL/SLL
- Минимальный риск GvHD благодаря селекции NK-клеток и CRISPR-редактированию
Комбинации с BTKi и BCL-2 ингибиторами:
- Синергия CAR T и венетоклакса снижает частоту рецидивов на 30%
- Исследования фазы II запланированы на 2026 год
Автоматизация производства:
Платформа FasTCAR (Novartis) сокращает время культивации до 24–48 часов
Доставка «прямо в клинику» ускоряет доступ пациентов к терапии
Будущие направления и вызовы
1.Таргетная специфичность
Разработка логических CAR-систем («И»/«НЕ» логика) для снижения off-target эффектов
2.Безопасность
Интеграция быстрых «выключателей» (iCasp9, Tet-On/Off) для нейтрализации CAR T при CRS/NE
3.Расширение показаний
CLL с делецией 17p, TP53-мутацией и мультиклональная болезнь
4.Доступность
Снижение стоимости: переход на стандартизированные allogeneic платформы
Заключение
CAR T-клеточная терапия открывает новую эру в лечении рецидивирующего и резистентного CLL, предлагая шанс на длительную ремиссию после однократной инфузии. Современные усовершенствования в конструкции рецепторов, производстве и комбинированных протоколах продолжают расширять возможности этого метода и приближать персонализированную медицину к каждому пациенту.
