CAR T-клеточная терапия при раке желудка
Рак желудка остаётся одной из ведущих причин онкологической смертности в мире: ежегодно регистрируется более 1 000 000 новых случаев. Традиционные методы (химиотерапия, таргетные препараты, хирургия) часто ограничены из-за выраженной токсичности и низкой эффективности при метастатических формах. CAR T-клеточная терапия предлагает инновационный подход, адаптируя иммунную систему пациента для прицельного уничтожения опухолевых клеток.
Введение
Мишени CAR T-клеток в раке желудка
В основе терапии — выбор опухолевых антигенов, экспрессируемых на поверхности клеток раковой ткани и минимально представленных в здоровых органах. К ключевым мишеням относятся:
| Маркер | Частота экспрессии | Этап разработки | Примечания |
|---|---|---|---|
| HER2 | 15–20 % | Фазы I–II | «Бронированные» CAR, комбинированные схемы с ингибиторами HER2 |
| CLDN18.2 | 60–70 % | Фазы I–II (Китай) | Управляемая токсичность, согласованный протокол дозирования |
| MUC1 | 70–90 % | Доклинические, I | Исследования в сочетании с ингибиторами PD-1 |
| EpCAM | 50–80 % | Доклинические | Двухтаргетные CAR против EpCAM + HER2 |
| Mesothelin | 30–50 % | I–II | Комбинации с анти-PD-L1 и офф-шельф решения (NK-клетки) |
| CEA | 50–70 % | I | Терапия метастатического рака, оценка безопасности |
| NKG2D-лиганды | Переменная | Доклинические | Стимуляция врождённого иммунитета |
| PD-L1 | 40–60 % | I | «Бронированные» CAR с PD-1-блокадой |
| GPC3 | 25–35 % | I | Онкофетальный белок, потенциально снижает off-target |
Ключевые таргетные антитела и статус клинических испытаний
Обоснование: сверхэкспрессия в аденокарциномах желудка и GEJ.
Статус: фазы I–II, управление микросредой через секрецию IL-12.
1. HER2
- Обоснование: обильная гликопротеиновая мантия на злокачественных клетках.
Статус: доклинические и ранние клинические исследования, комбинируют с PD-1/PD-L1 ингибиторами.
2. CLDN18.2
- Обоснование: обильная гликопротеиновая мантия на злокачественных клетках.
- Статус: доклинические и ранние клинические исследования, комбинируют с PD-1/PD-L1 ингибиторами.
3. MUC1
Обоснование: широко экспрессируется в эпителиальных опухолях.
Статус: двухтаргетные конструкции в доклинической фазе.
4. EpCAM
Многочисленные протоколы I фазы оценивают безопасность, дозирование и первичные ответы.
Проводятся комбинированные исследования с контролем иммунных контрольных точек.
5. Mesothelin, CEA, NKG2D, PD-L1 и GPC3
Побочные эффекты и безопасность
- Цитокиновый шторм (CRS): чаще лёгкой и умеренной степени, контролируется тоцилизумабом и кортикостероидами.
- Нейротоксичность: головная боль, спутанность сознания, редко — судороги.
- Матричные эффекты: временная цитопения после инфузии.
- Мониторинг в режиме ICU и схемы аварийного «выключения» CAR (iCasp9, Tet-On/Off).
Критерии отбора пациентов
Метастатический или рецидивирующий рак желудка после стандартных линий терапии.
Достаточный объём ткани для определения мишеней (HER2, CLDN18.2 и др.).
Функциональная резервная способность органов (печень, почки, лёгкие).
Отсутствие активной инфекции и тяжёлых коморбидных состояний.
Основные вызовы и стратегии преодоления
Иммуносупрессивное микроокружение: внедрение «бронированных» CAR, секреция IL-12/IL-18.
Антигенная гетерогенность: двух- и трёхтаргетные CAR-конструкции.
Экзогенная токсичность: регулируемые «суицидальные гены» и off-the-shelf allogeneic решения на базе NK-клеток.
Ограниченная персистенция: метаболические усилители (PPAR-γ, CD28), комбинированные терапии.
Текущие клинические исследования
Фазы I/II в Китае (CLDN18.2-CAR): ORR 40–50 %, управляемые побочки.
HER2-CAR в США и Европе: ранние данные по ремиссии до 6 месяцев.
Доклинические проекты по GPC3 и NKG2D-лигандному CAR в 2025–2026 гг.
Перспективы развития
- Персонализированная геномная диагностика для выбора оптимальных мишеней.
- Автоматизация производства и стандартизация off-the-shelf продуктов.
- Интеграция искусственного интеллекта для проектирования высокоаффинных scFv.
- Расширение показаний: предраковые поражения желудка и адъювантное применение после резекции.
